La Chiesa di San Sepolcro si trova nella piazza omonima, nel quartiere Marina. Si hanno notizie certe di questo importante tempio a partire dal 1564 quando nacque la confraternita del Santissimo Crocifisso dell'Orazione e della Morte che ebbe proprio qui la sua sede. Fu chiusa negli anni Ottanta in seguito allo stato di degrado e sottoposta a lavori di restuaro. La semplicità della facciata si contrappone dalla ricchezza degli interni: la navata unica è circondata da cappelle decorate con affreschi, arredi e opere d'arte. Tra tutte, per dimensioni e pregio artistico, spicca il Cappellone della Vergine della Pietà eretto per volontà del viceré Antonio Lopez de Ayala che assolse così a un voto fatto alla Vergine per la guarigione della figlia. La chiesa ospita anche una fonte battesimale paleocristiana, ritrovata nei pressi della sagrestia durante l'ultima campagna di scavo archeologico.